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| Untersuchte Arbeit: Seite: 6, Zeilen: 1 ff. (kpl.) |
Quelle: Maerten 2004 Seite(n): 18 f., Zeilen: 18: 15 ff.; 19: 1 ff. |
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| [Bezüglich der Struktur ist bekannt, dass eine 33 Aminosäuren (AS 102-134) lange Domäne vermutlich in die Membran hineinragt, wobei sich sowohl das N-terminale] Ende (AS 1-101) als auch das C-Terminus (AS 135-178) im Zytosol befinden, (Kurzchalia et al., 1992). Caveolin-1 wird von der Phosphokinase-Cα entweder an Ser oder Thr phosphoryliert. Daneben wird vorzugsweise Tyrosin 14 von c-src oder anderen „Nicht-Rezeptor-Tyrosin-Kinasen“ phosphoryliert (Stan 2002). Caveolin-1 und -3 werden posttranslational an 3 Cysteinen am C-Terminus über einen Thioester palmitoyliert (Parat & Fox 2001). Im Endothel verläuft die Palmitoylierung posttranslational und scheinbar irreversibel, was als wichtiger Unterschied zu anderen acylierten Proteinen gilt, wo die Modifikation reversibel und regulierbar ist (Dunphy & Linder 1998, Resh 1999). Daher wurde vorgeschlagen, dass die Palmitoylierung die Membran-Assoziierung durch die hydrophoben Domänen erhöhen soll und diese Palmitoylierung erst die Bindung von Cholesterin ermöglicht (Machleidt et al., 2000, Song et al., 1997).
Etwa 90% des Caveolin-1 sind unter normalen Bedingungen in der Plasmamembran lokalisiert (Rothberg et al., 1992), daneben befinden sich Teile im ER und im Golgi-Apparat. Es wird davon ausgegangen, dass dies die Wanderung von Caveolin und Caveolae zwischen Plasmamembran und intrazellulären Kompartimenten wiederspiegelt. Sowohl die Lokalisation, als auch die mRNA-Menge von Caveolin-1 ist vom zellulären Cholesterin-Spiegel abhängig. So wandert Caveolin bei der selektiven Oxidation von Cholesterin über das ER schließlich zum Golgi. Bei Wiederanstieg der Cholesterin-Konzentration geht es zurück in die Caveolae (Smart et al., 1996, Smart et al., 1994). Bei hoher Konzentration des Cholesterins in der Zelle wird gleichzeitig die Translation des Caveolin-Gens gesteigert (Fielding & Fielding 1997). Es fungiert somit als Shuttle-Protein im biosynthetischen Transport von Cholesterin vom ER zur Plasmamembran. Doch gibt es auch neuere Befunde die beschreiben, dass wenn das Caveolin in die Caveolae transportiert wird, nur noch 5-20% davon mobil sind (van Deurs et al., 2003). Es wird dabei vermutlich über Filamin an Aktin und damit im Zytoskelett verankert. So weit bekannt, umfasst die Funktionalität des Caveolin-1 noch weitere Bereiche (s. Abschnitt 1.4). Trotz der Schlüsselfunktionen der Caveolae sind Caveolin-1-Knockout-Mäuse vital und fruchtbar. Auch der Cholesterin-Spiegel im Blut ist trotz der Rolle beim Cholesterin-Stoffwechsel normal (Drab et al., 2001). Allerdings ist das kardio-[vaskuläre System, in Form von Abnormalitäten im Herzen und in der Lunge betroffen.] |
Bezüglich der Struktur ist bekannt, dass eine 33 AS lange Domäne vermutlich in die Membran hineinragt, wobei sich sowohl N- als auch C-Terminus im Cytosol befinden [Kurzchalia, et al., 1992]. Caveolin-1 wird von der Phosphokinase-Cα entweder an Ser oder Thr phosphoryliert. Daneben wird vorzugsweise Tyr 14 von c-src oder anderen „Nicht-Rezeptor-Tyrosin-Kinasen“ phosphoryliert [Stan, 2002]. Caveolin-1 und –3 werden posttranslational an 3 Cysteinen am C-Terminus über einen Thioester palmitoyliert [Parade [sic] und Fox, 2001]. Im Endothel verläuft die Palmitoylierung posttranslational und scheinbar irreversibel, was als wichtiger Unterschied zu anderen acylierten Proteinen gilt, wo die Modifikation reversibel und regulierbar ist [Dunphy und Linder, 1998; Parat und Fox, 2001; Resh, 1999]. Daher wurde vorgeschlagen, dass die Palmitoylierung die Membran-Assoziierung durch die hydrophoben Domänen erhöhen soll und diese Palmitoylierung erst die Bindung von Cholesterin ermöglicht [Machleidt, et al., 2000; Song, et al., 1997]. Etwa 90 % des Caveolin-1 sind unter normalen Bedingungen in der Plasmamembran lokalisiert [Rothberg, et al., 1992], daneben befinden sich Teile im ER und im Golgi. Es wird davon ausgegangen, dass dies die Wanderung von Caveolin und Caveolae zwischen Plasmamembran und intrazellulären Kompartimenten wiederspiegelt. Sowohl die Lokalisation, als auch die mRNA-Menge von Caveolin-1 ist vom zellulären Cholesterin-Spiegel abhängig. So wandert Caveolin bei der selektiven Oxidation von
[Seite 19:] Cholesterin über das ER schließlich zum Golgi. Bei Wiederanstieg der Cholesterin- Konzentration geht es zurück in die Caveolae [Smart, et al., 1996; Smart, et al., 1994]. Bei hoher Konzentration des Cholesterins in der Zelle wird gleichzeitig die Translation des Caveolin-Gens gesteigert [Fielding und Fielding, 1997]. Es fungiert somit als shuttle-Protein im biosynthetischen Transport von Cholesterin vom ER zur Plasmamembran. Doch gibt es auch neuere Befunde [van Deurs, et al., 2003], die beschreiben, dass wenn das Caveolin in die Caveolae transportiert wird, nur noch 5-20% davon mobil sind. Es wird dabei vermutlich über Filamin an Aktin und damit im Cytoskelet verankert. So weit bekannt, umfasst die Funktionalität des Caveolin-1 noch weitere Bereiche. Trotz der unter 1.2.2 dargestellten Schlüsselfunktionen der Rafts sind Caveolin-1- Knockout-Mäuse vital und fruchtbar. Auch der Cholesterin-Spiegel im Blut ist trotz der Rolle beim Cholesterin-Stoffwechsel normal [Drab et al., 2001]. Allerdings ist das Kardiovaskuläre System, in Form von Abnormalitäten im Herzen, und in der Lunge betroffen. |
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