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| Untersuchte Arbeit: Seite: 162, Zeilen: 20-33 |
Quelle: Gerke 2003 Seite(n): 82, 83, Zeilen: 82: 16ff - 83: 1ff |
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| Die ersten Studien, die eine Aktivierung von NFκB im Rahmen chronischer intestinaler Entzündungsreaktionen nachweisen konnten, bedienten sich dem Modell einer durch TNBS-induzierten Kolitis in Mäusen [221]. Neurath et al. beschrieben in diesem Zusammenhang eine deutlich erhöhte NFκB-DNA-Bindungsaktivität in nukleären Extrakten von LPMNC. Die aktivierten NFκB-Heterodimere bestanden dabei aus p65- und p50-Untereinheiten. Nachdem jedoch insbesondere p65 die Transkription proinflammatorischer Gene aktiviert und nicht p50 [223] [232], wurde im Rahmen dieser Untersuchungen der Effekt eines spezifischen p65-Antisense-Oligonukleotids getestet. Es ließ sich eine spezifische und dosisabhängige Verringerung von p65-mRNA sowie p65-Protein beobachten, die von einer ebenfalls deutlich reduzierten Sekretion der Zytokine IL-1, IL-6 und TNF-α in LPMNC begleitet wurde [233]. Interessanterweise führte bereits die einmalige intravenöse Gabe des p65-Antisense-Oligonukleotides zu einem vollständigen Verschwinden der klinischen Symptome. Durch die lokale intraluminale Gabe konnte ebenfalls eine deutliche Abschwächung der intestinalen Entzündung erzielt werden, hier jedoch mit [erheblich geringeren toxischen Effekten gegenüber der intravenösen Gabe.]
221. Neurath, M.F., Pettersson, S., Meyer zum Buschenfelde, K.H., Strober, W. (1996) Local administration of antisense phosphorothioate oligonucleotides to the p65 subunit of NF-kappa B abrogates established experimental colitis in mice. Nat Med 2, 998- 1004. 223. Pahl, H.L. (1999) Activators and target genes of Rel/NF-kappaB transcription factors. Oncogene 18, 6853-66. 232. Schmitz, M.L., Baeuerle, P.A. (1995) Multi-step activation of NF-kappa B/Rel transcription factors. Immunobiology 193, 116-27. 233. Neurath, M.F., Fuss, I., Schurmann, G., Pettersson, S., Arnold, K., Muller-Lobeck, H., Strober, W., Herfarth, C., Buschenfelde, K.H. (1998) Cytokine gene transcription by NF-kappa B family members in patients with inflammatory bowel disease. Ann N Y Acad Sci 859, 149-59. |
Die ersten Studien, die eine Aktivierung von NF-κB im Rahmen chronischer intestinaler Entzündungsreaktionen nachweisen konnten, bedienten sich dem Modell einer durch TNBS-induzierten Kolitis in Mäusen [127]. Neurath et al. beschrieben in diesem Zusammenhang eine deutlich erhöhte NF-κB-DNA-Bindungsaktivität in nukleären Extrakten von LPMNC [125, 127]. Die aktivierten NF-κB-Heterodimere bestanden dabei aus p65- und p50-Untereinheiten. Nachdem jedoch insbesondere p65 die Transkription proinflammatorischer Gene aktiviert und nicht p50 [134, 171], wurde im Rahmen dieser Untersuchungen der Effekt eines spezifischen p65- Antisense-Oligonukleotids getestet. Es ließ sich eine spezifische und dosisabhängige Verringerung von p65-mRNA sowie p65-Protein beobachten, die von einer ebenfalls deutlich reduzierten Sekretion der Zytokine IL-1, IL-6
[Seite 83] und TNFα in LPMNC begleitet wurde [128]. Interessanterweise führte bereits die einmalige intravenöse Gabe des p65-Antisense-Oligonukleotids zu einem vollständigen Verschwinden der klinischen Symptome [125, 127]. Durch die lokale intraluminale Gabe konnte ebenfalls eine deutliche Abschwächung der intestinalen Entzündung erzielt werden, hier jedoch mit erheblich geringeren toxischen Effekten gegenüber der intravenösen Gabe [125]. 125 Neurath MF, Pettersson S: Predominant role of NF-kappa B p65 in the pathogenesis of chronic intestinal inflammation. Immunobiology 1997; 198(1-3):91-98 127 Neurath MF, Pettersson S, Meyer zum Büschenfelde KH, Strober W: Local administration of antisense phosphorothioate oligonucleotides to the p65 subunit of NF-kappa B abrogates established experimental colitis in mice. Nat Med 1996; 2(9):998-1004 128 Neurath MF, Fuss I, Schürmann G, Pettersson S, Arnold K, Müller- Lobeck H, Strober W, Herfarth C, Meyer zum Büschenfelde KH: Cytokine gene transcription by NF-κB family members in patients with inflammatory bowel disease. Ann N Y Acad Sci 1998; 859:149- 159 134 Pahl HL: Activators and target genes of Rel/NF-κB transcription factors. Oncogene 1999; 18(49):6853-6866 171 Schmitz ML, dos Santos Silva MA, Baeuerle PA: Transactivation domain 2 (TA2) of p65 NF-κB. Similarity to TA1 and phorbol esterstimulated activity and phosphorylation in intact cells. J Biol Chem 1995; 270(26):15576-15584 |
Ein Verweis auf die Quelle fehlt. Bis auf leichte Unterschiede in den angegebenen Quellen identisch. |
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